Neurocovid: Uma revisão

A COVID-19 é causada coronavírus 2 (SARS-CoV-2). Nos pacientes com COVID-19, manifestações neurológicas como consciência prejudicada, acidente vascular cerebral e convulsões foram relatados, com maior incidência naqueles com um curso mais grave de doença.  Nos últimos meses, relatos de meningite, encefalite, mielite ou acometimento de nervo periférico no contexto do COVID-19 foram publicados, sugerindo que o SARS-CoV-2 pode infectar diretamente estruturas do sistema nervoso.

Figura 1 Neurotropismo do SARS-CoV-2. As proteínas (spikes) do vírus ligam-se ao receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE-2) da célula alvo. A Clivagem da proteína S pela proteaseserina transmembrana tipo II (TMPRSS2), facilitam a entrada viral. A expressão do mRNA da ECA-2 e as células ACE-2 + TMPRSS2 + duplamente positivas foram identificadas, entre outros, nos neurônios e nas células da glia, no córtex cerebral, estriado, hipotálamo, substância negra e tronco cerebral, potenciais alvos diretos do SNC para infecção por SARS-CoV-2 (Adaptado S. Medica)

Notavelmente, nem todos os sintomas ou complicações neurológicas requerem infecção direta de células ou estruturas do sistema nervoso. A neurotoxicidade indireta pode resultar de patogênese secundária imunomediada, distúrbio de coagulação, doenças crônicas como hipertensão ou diabetes, alterações no metabolismo glicídico e lipídico, disfunções pulmonares e encefalopatia hipóxica, ou ainda consequência de disbiose de microbioma intestinal durante a infecção gastrointestinal por SARS-CoV-2.

Uma metálise recente avaliou a prevalência de sintomas neurológicos associadas ao vírus:

Cefaleia e Tonteira

Cefaleia foi avaliada em 51 estudos, envolvendo 16.446 pacientes com COVID-19. Destes, a dor de cabeça foi relatada em 20,1% da população estudada, variando de 2,0 a 66,1% . Em pacientes com COVID-19, a cefaleia foi relatada com mais frequência nos casos moderados em comparação com doentes que tiveram alguma complicação grave no curso da doença (10,8% vs.8,3%).

A tonteira foi investigada em 13 estudos, incluindo 2236 pacientes com COVID-19. Aproximadamente 7,0% (variando de 2,5  a 21,4%) dos pacientes com COVID-19 relataram o sintoma, independente da gravidade do quadro. Não houve distinção entre tonteira e vertigem nos estudos incluídos na metanálise. Há clara associação da tonteira com fraqueza geral, envolvimento de oitavo nervo craniano, AVC, etc. Oito estudos, envolvendo 654 pacientes com COVID-19, relataram cefaleia ou tontura como manifestação combinada, ocorrendo em 12,1%, sem diferença com relação à gravida do quadro.

Disfunção do olfato e paladar

Vários relatos citam anosmia/disosmia (n = 6, incluindo 906 pacientes) e disfunções do paladar (n = 6, incluindo 846 pacientes) associados à infecção pelo vírus, com grande variação na frequência. Enquanto um estudo observou olfato e paladar prejudicados em 5,1% e 5,6% dos pacientes, respectivamente, um estudo maior com 417 pacientes com quadro leve a moderado revelou disfunção olfativa em 85,6% e disfunção do paladar em 88,8% dos pacientes.

Fig. 2 Neuropatogênese de SARS-CoV-2. Três mecanismos potenciais de invasão da SARS-CoV-2 no SNC. 1) Entrada no SNC através de via transcricional, envolvendo infecção do epitélio olfativo, (2) transporte axonal e transferência trans-sináptica, incluindo infecção de vários terminais nervosos periféricos e (3) disseminação viral pela corrente sanguínea ou linfática. B: Fatores que influenciam indiretamente a neurotoxicidade. Patogênese  associada linfocitopenia e neuroinflamação mediada por células T-helper 1, disfunção da coagulação, incluindo níveis mais altos de dímero D, tempo prolongado de protrombina e plaquetopenia, bem como como hipóxia. Distúrbios da microbioma intestinal e doenças cardiovasculares-metabólicas, comorbidades como hipertensão, diabetes e dislipidemia podem influenciar a neuropatogenicidade de SARS-CoV-2 (Adaptado de S. Medical)

AVC

Eventos cerebrovasculares agudos em pacientes com COVID-19 foram relatados em dois estudos de coorte. Mao et al. relataram que 2,8%  (6 de 214 pacientes hospitalizados) desenvolveram eventos cerebrovasculares agudos, dos quais a grande maioria (5 dos 6 casos) teve um curso grave ou crítico da doença. Numa análise retrospectiva observacional incluindo 221 pacientes com COVID-19, Li et al. detectaram 11 pacientes com AVC isquêmico agudo, um com trombose do seio venoso cerebral e outro com hemorragia cerebral. Pacientes, que desenvolveram eventos cerebrovasculares agudos eram significativamente mais velhos (71,6 ± 15,7 anos vs. 52,1 ± 15,3 anos), com maior probabilidade de COVID-19 grave (84,6% vs. 39,9%) e também com maior probabilidade de apresentar fatores de risco cardiovascular, incluindo hipertensão (69,2% vs. 22,1%), diabetes (46,2% vs. 12,0%) e histórico médico prévio de doenças cardio e cerebrovasculares (23,1% vs. 6,7%).

Crises Convulsivas

Convulsões generalizadas foram relatadas em duas séries de casos de pacientes com COVID-19. No entanto, as análises do LCR e ressonância magnética cerebral não foram realizadas em um desses pacientes, deixando insegurança quanto à precisão etiológica. Não foram observadas convulsões sintomáticas agudas, nem status epiléptico em um estudo retrospectivo mais extenso, envolvendo 304 pacientes com COVID-19.

Meningite / encefalite

Foram publicados sete relatos de caso sobre meningite / encefalite em associação com COVID-19. Em dois destes o LCR foi positivo para SARS-CoV-2: um caso de a encefalite viral foi relatada na China com apenas detalhes clínicos mínimos. Outro caso de encefalite foi relatado em um paciente do Japão, apresentando alteração de nível de consciência, convulsão generalizada e PCR positivo para SARS-CoV-2 no LCR.

Em três outros casos, o RNA da SARS-CoV-2 não foi detectado no LCR: em um caso da China, a TC de crânio foi normal, mas nenhuma ressonância magnética foi realizada, deixando  novamente a incerteza no diagnóstico de encefalite. Um caso de COVID-19 com meningite tuberculosa também foi relatada na China, com LCR positivo para mycobacterium tuberculosis e negativo para SARS-CoV-2 e uma TC de crânio alterada. O terceiro caso, da Itália, mostrou ressonância magnética de crânio  com gadolínio alterada; o EEG mostrou lentificação difusa.

Nos dois casos restantes, não há relatos sobre teste para SARS-CoV-2 CSF. Um caso de encefalopatia necrosante hemorrágica foi publicado nos EUA em uma trabalhadora do segmento aeroviário daquele país. A ressonância magnética mostrou lesões necróticas no tálamo bilateralmente, os lobos temporais mesiais e regiões subinsulares. Finalmente, um caso de mielite flácida foi relatado.

Síndrome de Guillain-Barré (GBS) /, Miller Fisher e síndrome e polineurite cranial

Zhao et al. relataram um paciente com SGB, que desenvolveu sintomas de COVID-19 durante uma internação hospitalar, sugerindo uma associação coincidente. Gutiérrez-Ortiz descreveram um caso de síndrome de Miller Fisher (com anticorpos contra GD1b-IgG) e um caso de polineurite craniana. Nos dois pacientes, a PCR de SARS-CoV-2 no LCR foi negativo. Um caso de paralisia do nervo oculomotor foi relatado, a ressonância magnética cerebral não foi conclusiva, e SARS-CoV-2 não foi detectado no LCR.

Conclusão

Como resumido acima, cefaleia, tontura e comprometimento consciência são sintomas neurológicos freqüentemente observado em pacientes com COVID-19. Tais sintomas são inespecífico para infecção por SARS-CoV-2 e também pode ser encontrado em outras infecções virais (Influenza, Herpes, etc). Esses sintomas não podem ser associados diretamente à infecção pelo vírus, mas podem também ocorrer através de mecanismos indiretos de neuropatogenicidade, por exemplo, como consequência de dificuldade respiratória, hipóxia ou devido a hipotonia, desidratação e febre durante sepse (tempestade inflamátoria). Dessa forma, devemos ter alta suspeição clínica para o diagnóstico da COVID-19 em pacientes com manifestações neurológicas, ainda que brandas, no contexto de sinais e sintomas respiratórios que nem sempre estarão presentes.

Referência: Chen X, Laurent S, Onur OA, et al. A systematic review of neurological symptoms and complications of COVID-19 [published online ahead of print, 2020 Jul 20]. J Neurol. 2020;1-11. doi:10.1007/s00415-020-10067-3

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