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Esquizofrenia e as Teorias Neuroquímicas: Revisão

Teoria dopaminérgica

Em 1952, Jean Delay e Pierre Deniker (apud Marder e van Kammen, 2004) demonstraram que a clorpromazina era efetiva para o tratamento da esquizofrenia. Na década seguinte, Arvid Carlsson (apud Marder e van Kammen, 2004) demonstrou que o haloperidol e a clorpromazina aumentavam os níveis de metabólitos da dopamina em certas regiões do cérebro de ratos ricas em dopamina, embora tivessem efeitos inconsistentes em outros neurotransmissores.

A partir dessa observação, propôs-se que os antipsicóticos agiriam por intermédio do antagonismo de receptores dopaminérgicos, o que causaria um aumento compensatório nos níveis de dopamina.

As anfetaminas são utilizadas como drogas de abuso e podem induzir quadros psicóticos em indivíduos sem patologia psiquiátrica prévia e precipitar crises em pacientes com esquizofrenia (Laruelle et al., 1996). Atuam por meio da inibição do transportador de dopamina e do transportador vesicular de monoaminas, levando à liberação de dopamina armazenada nos neurônios pré-sinápticos. Observou-se também que os antipsicóticos eram capazes de inibir a ativação e os movimentos estereotipados induzidos por anfetaminas em roedores.

Seeman et al. (1975) demonstraram haver uma relação entre a potência dos diferentes antipsicóticos e sua afinidade pelos receptores dopaminérgicos D2. Atualmente, sabemos que todos os antipsicóticos bloqueiam receptores D2, mas com diferentes graus de afinidade (Talbot e Laruelle, 2002). Há ainda uma relação entre o grau de ocupação dos receptores D2, a resposta clínica e os sintomas extrapiramidais (Kapur et al., 2000).

Laruelle et al. (1996), num um estudo de SPECT, demonstraram um maior aumento da liberação de dopamina após administração de anfetamina em pacientes esquizofrênicos quando comparados a controles, primeira evidência in vivo de desregulação de neurônios dopaminérgicos na esquizofrenia.

Essas observações constituem a base da hipótese segundo a qual alterações nos níveis de dopamina seriam responsáveis pelos sintomas observados na esquizofrenia. Numa formulação mais recente, uma hipofunção dopaminérgica no córtex pré-frontal seria responsável pelos sintomas negativos e um evento primário na esquizofrenia, levando a uma hiperfunção dopaminérgica secundária no estriado, o que, por sua vez, levaria ao surgimento dos sintomas positivos (Stone et al., 2007).

No entanto, a teoria dopaminérgica, vista isoladamente, é falha em explicar algumas questões, tais como: o porquê de o início dos sintomas ocorrer usualmente na adolescência e no começo da vida adulta, como se dão as alterações estruturais cerebrais e os prejuízos cognitivos e o motivo de os antipsicóticos não serem igualmente eficazes sobre sintomas negativos.

Teoria serotoninérgica

O uso de LSD causa sintomas como desrealização, des­personalização e alucinações visuais, experiências semelhantes a alguns sintomas da esquizofrenia. Esses efeitos se dão por intermédio do antagonismo de receptores serotoninérgicos. Essa observação, feita ainda na década de 1950, levantou a possibilidade de que um déficit de serotonina estivesse envolvido na patogênese da esquizofrenia. No entanto, as evidências em favor da teoria dopaminérgica fizeram com que essa idéia fosse colocada de lado até o final da década de 1980, quando do surgimento dos antipsicóticos atípicos. Os atípicos apresentavam ação antipsicótica com baixa capacidade de induzir sintomas extrapiramidais e uma afinidade maior por receptores serotoninérgicos do que por receptores dopaminérgicos. Acreditava-se que a ação serotoninérgica seria responsável por um melhor efeito sobre sintomas negativos e teria reações protetoras sobre a indução de sintomas extrapiramidais (Iqbal e van Praag, 1995).

Kapur e Seeman (2001) discordam dessa observação em relação à ação dos atípicos, apontando as seguintes evidências: antipsicóticos típicos, como a loxapina e a clorpromazina, mostram grau comparáveis aos atípicos de ocupação 5-HT2A; a ocupação máxima 5-HT2A é obtida com doses de atípicos que não são antipsicóticas e os atípicos só se tornam efetivos quando a ocupação de D2 excede 65%, limiar que não difere do necessário para a ação do haloperidol. Dessa forma, a teoria serotoninérgica como modelo explicativo da esquizofrenia é controversa e carece de evidências mais consistentes.

Teoria glutamatérgica

A fenciclidina é uma substância inicialmente utilizada como anestésico e que teve o uso clínico abolido após relatos que associavam o medicamento a sintomas psicóticos, ao uso abusivo (angel dust) e à neurotoxicidade. Atua como antagonista não-competitivo de receptor glutamatérgico tipo NMDA. A ketamina é um anestésico quimicamente relacionado, utilizado em crianças e que apresenta afinidade entre 10 e 50 vezes menor por esse receptor.

A infusão intravenosa de ketamina em indivíduos normais induz delírios, desorganização, ilusões visuais e auditivas e um estado amotivacional marcado por embotamento afetivo, isolamento e retardo psicomotor. Os sintomas psicóticos são menos freqüentes em crianças do que em adultos, sugerindo uma dependência da idade semelhante para a ação dos antagonistas NMDA e o início da esquizofrenia (Bressan e Pilowski, 2003).

Estudos post-mortem identificaram alteração na densidade de receptores glutamatérgicos e em sua composição no córtex pré-frontal, tálamo e lobo temporal, áreas que apresentam ativação diminuída durante testes de performance em esquizofrênicos.

A administração crônica de fenciclidina reduz o turnover de dopamina no córtex frontal e aumenta a liberação de dopamina em regiões subcorticais, particularmente no núcleo accumbens. Essa e outras evidências demonstram a interligação dos sistemas glutamatérgico e dopaminérgico, deixando claro que são conceitos complementares na compreensão da patogênese da esquizofrenia.

O glutamato tem um papel importante na migração neuronal, no desenvolvimento de neurites, na sinaptogênese e na poda neuronal por apoptose. Há uma grande diversidade de subtipos de receptores glutamatérgicos que são codificados geneticamente, mas cuja expressão pode ser alterada por fatores ambientais durante o desenvolvimento cerebral, criando um modelo de disfunção glutamatérgica para a interação de fatores de risco genéticos e ambientais observados na esquizofrenia (Goff e Coyle, 2001).

Outros neurotransmissores

A adenosina tem ação modulatória sobre os sistemas glutamatérgico e dopaminérgico. O aumento de adenosina durante as fases iniciais do desenvolvimento cerebral tem sido relacionado a alargamento ventricular, alterações difusas de substância branca e cinzenta e redução do volume axonal. Além disso, insultos cerebrais como hipoxia, convulsões, infecções e traumas podem aumentar os níveis de adenosina. Essas evidências sugerem um modelo explicativo para a observação dos eventos obstétricos como fator de risco para a esquizofrenia. Além disso, tratamentos farmacológicos que aumentam a atividade de adenosina têm se mostrado efetivos quanto à redução de sintomas positivos em pacientes esquizofrênicos (Lara et al., 2001; 2006).

Existem ainda evidências de envolvimento de outros sistemas neurotransmissores como o colinérgico (Tandon, 1999). No entanto, a demonstração de estudos epidemiológicos de fatores de risco genéticos e ambientais, somada aos achados de estudos neuropatológicos e de neuroimagem, favorece um modelo interativo em que inúmeros eventos concorrem para uma alteração não restrita apenas a sistemas neurotransmissores isolados, mas também a todo um desenvolvimento cerebral alterado. Nesse contexto, o estudo de sistemas reguladores desses diferentes processos, como o glutamatérgico e a adenosina, parece promissor como um modelo de compreensão integrativo.

Araripe Neto, A.G.A. et al. / Rev. Psiq. Clín. 34, supl 2; 198-203, 2007

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